III (n. 8) El arranque a vivir: el tiempo cero
por Natalia López Moratalla
1.
La fecundación: el diálogo celular y molecular de los gametos paterno y
materno
El proceso que constituye un nuevo ser humano (como de cualquier otro viviente
mamífero) es el proceso de fecundación. Con él se prepara la materia
recibida de los progenitores para dar una unidad celular con el fenotipo (las
características) propias de inicio o arranque. Esto es, con capacidad de
comenzar a emitir, o expresar, el mensaje genético del nuevo individuo. En la
fecundación natural, en el engendrar de los padres, el proceso acabaría en
la formación de una celular con un fenotipo característico de la que se
denomina cigoto.
Esta célula, embrión iniciando su vida, es más que la fusión del gameto
aportado por el padre y el aportado por la madre. A lo largo de un laborioso y
armónico proceso el material genético de ambos se prepara, se modifica
estructural y químicamente, se funden fragmentos de diferentes tipos de
membranas de ambos gametos para dar la peculiar membrana del cigoto y los
diversos componentes del interior de las células se ordenan de forma adecuada
para la primera división celular, con la que arranca a vivir, convirtiéndose
en embrión bicelular.
El proceso de fecundación de mamíferos es bien conocido. Las primeras etapas
se suceden en orden al encuentro de los gametos. En ellas ambos se van
activando y terminando la maduración final que les capacita para construir el
embrión cigoto.
1. El del espermio, gameto masculino, es atraído hacia las trompas uterinas y
capacitado (es decir “limpiado” de los componentes que ocultan los
receptores de reconocimiemto del óvulo) en el tracto genital femenino.
2. De esta forma se produce el reconocimiento específico entre el espermio,
maduro y capacitado, y óvulo maduro, a través de proteínas presentes en la
zona pelúcida, o cubierta que rodea al óvulo, y presentes en la membrana
externa de la cabeza del espermio.
3. Esta interacción activa al espermio. La célula germinal masculina sufre
la llamada reacción acrosómica, que le permite liberar el contenido de la
gran vacuola, el acrosoma. El contenido consiste en enzimas capaces de ir
abriendo un canal en la trama de la zona pelúcida del óvulo, y de esta forma
avanzar por ella.
4. Cuando el espermio activado atraviesa la zona pelúcida interactúa con la
membrana del el óvulo y le activa. La interacción entre la membrana del
espermio y la membrana plasmática del óvulo produce un aumento de los iones
calcio en la zona del óvulo por la que han entrado en contacto. Se denomina
reacción cortical a la salida de componentes de los granos corticales del
óvulo que hace rígida la zona pelúcida (reacción de la zona) e impide así
que pudieran entrar nuevos espermios.
La elevación local del calcio constituye la base molecular del control de las
siguientes etapas: el calcio hará que se formen filamentos contráctiles en
dicha zona que tiran hacia dentro del núcleo del gameto paterno. A la vez el
calcio pone en marcha la síntesis de proteínas que hasta ese momento estaba
detenida en el óvulo maduro y ese mismo ion calcio organiza los pronúcleos
paterno y materno.
5. La etapa final de la fecundación es la constitución del cigoto con la
entrada del núcleo del espermio en el oocito. El óvulo maduro es una célula
asimétrica, con el núcleo cercano a la membrana delimitando una zona o
casquete con diferente composición del resto; el espermio interacciona con la
membrana del óvulo por una zona situada siempre fuera de este casquete. En
esta zona se produce la elevación el calcio que difunde al resto de la
célula y la organiza según un eje preciso en la estructura celular de
cigoto.
El encuentro, preparación y fusión de los pronúcleos paterno y materno,
colocados en la superficie, para dar el núcleo del cigoto, que se sitúa en
el centro del cigoto, es un lento proceso perfectamente acompasado en el
tiempo y en el espacio. El DNA de cada pronúcleo está reestructurado, y con
la impronta parental, materna o paterna, (grado de metilación de citosinas )
específica y propio de células germinales.
a) En primer lugar se termina la meiosis del oocito. Es decir elimina la mitad
de su dotación genética (que era diploide en el óvulo maduro) y queda esa
otra mitad formando el pronúcleo materno (haploide).
b) A continuación se produce la descondensación y del pronúcleo paterno
quedando el DNA en situación de poder expresar la información genética. Al
mismo tiempo la cromatina del pronúcleo materno comienza a programarse de
acuerdo con la estructura y química propia de un mensaje genético que va a
empezar una nueva emisión del mensaje; esto es va perdiendo ya la impronta
propia de gameto materno.
c) El pronúcleo paterno atrae al materno y se mezclan y organizan en una
unidad en el centro del cigoto. Los dos pronúcleos, son ya el núcleo, que
porta el patrimonio genético del hijo. Queda por tanto el cigoto preparado
para la primera división tras la duplicación del DNA.
La figura
http://www.arvo.net/_imag_cienciafe/FigIII.8.2.jpg
(tomada de los estadios Carnegie del desarrollo embrionario temprano humano,
http://www.visembriyo.com) muestra las fotografía teñida en diferente color
de la fusión de la dotación genética paterna y materna en la fecundación).
Es interesante notar que la dotación genética paterna y materna aporta cada
una de las dos mitades de los 23 pares de cromosomas que constituyen el
patrimonio genético de cada ser humano. Pero ambas mitades son asimétricas
en lo que se refiere a su estado de “impronta” y en cuanto a
estructuración del material cromosómico. Este hecho marca además otro muy
importante: el desarrollo embrionario, y después en la vida extrauterina y
adulta, la contribución paterna y materna es selectiva y se requieren ambas
completas para la construcción y funcionamiento del organismo. La biología
pone así una barrera natural para que necesariamente cada individuo sea hijo
de uno y una.
La figura
http://www.arvo.net/_imag_cienciafe/FigIII.8.3.jpg
(tomada de Nature, vol 414, noviembre 2001) muestra un esquema de la
reprogramación del material genético de los progenitores para constituir la
nueva unidad vital , el hijo; en este sentido decimos que biológicamente es
más que el resultado de la fusión de dos células, los gametos.
2. Obtención del cigoto por fecundación in vitro
El cigoto puede ser bien constituido desde el punto de vista biológico en un
proceso de fecundación en el laboratorio que se limitara a “acercar” los
gametos masculinos, concentrados y capacitados previamente, a un óvulo maduro
en un medio de cultivo que imita las condiciones fisiológicas de las trompas
uterinas. De esta forma sólo los gametos dotados genéticamente de manera
correcta, podrían producir una buena fecundación. La práctica clínica es,
habitualmente, mucho más agresiva.
Como se ha señalado, la fecundación eficaz, en tanto proceso constituyente
de un nuevo viviente, es un proceso que exige unas condiciones sumamente
precisas; una de las principales se refiere al estado de maduración del
óvulo: la que conlleva un ciclo natural. Es conocido que, para aumentar la
eficacia de las técnicas de fecundación asistida de humanos, se suele
inducir una multiovulación; un estudio reciente (Human Reproduction. Vol. 16,
pag. 221-225) muestra que los embriones humanos originados por fecundación de
óvulos que proceden de una multiovulación tienen más dificultad para anidar
y, los que lo consiguen se desarrollan con más malformaciones que los
originados por fecundación del óvulo madurado de forma natural en un ciclo;
más aún, la madre por efectos del fármaco que se usa en estos casos aporta
un microentorno más agresivo al embrión que trata de anidar.
Si a esto se suma que, en la mayor parte de las clínicas de Fecundación
Asistida, la fusión de los gametos se realiza por inyección directa del
espermio dentro del óvulo, se comprende que la viabilidad del embrión
producido sea siempre mucho menor que la del engendrado.
http://www.arvo.net/_imag_cienciafe/FigIII.8.4.jpg
Las dificultad de que la fecundación “forzada” de lugar a un cigoto
perfectamente polarizado, como se muestra en el esquema siguiente, es una
llamada de atención a la práctica clínica: se producen embriones con que no
tienen las condiciones ambientales requeridas para constituirse y
desarrollarse con normalidad. Por el contrario un embrión engendrado, en su
entorno natural por tanto, puede sobrevivir; de hecho se conoce desde hace
tiempo que los abortos tempranos espontáneos son mayoritariamente de
embriones con malformaciones, y muy raramente son embriones bien formados.
El cigoto se forma en la fecundación natural de un óvulo maduro por un
espermio, que entra por una zona definida (amarillo). El cigoto está
perfectamente organizado y la primera división para dar el embrión de dos
células se produce según un plano fijo. Si la fecundación in vitro se hace
por microinyección del espermio a un óvulo, o si estos no están maduros, el
cigoto resultante no está perfectamente organizado.
http://www.arvo.net/_imag_cienciafe/FigIII.8.5.jpg
3. Embrión clonado
En la fecundación el material genético aportado por los gametos paterno y
materno se encuentra en el estado adecuado: tanto el espermio como el óvulo
ha sufrido la correspondiente gametogénesis, y tanto las membranas, como los
pronúcleos son capaces de dar las diferentes etapas que conducen a la
constitución del cigoto.
Sin embargo, en la construcción del material celular inicial por clonación
no hay una fusión de gametos sino una transferencia del material genético de
una célula a otra. Este material nuclear ha de ser inducido al estado en que
se encuentra en la fecundación natural el núcleo proveniente de los gametos
paternos (Kubiak J.Z: and Johnson, BioEssays 23, 359-364, 2001). La célula
receptora debe ser un óvulo ya que el contenido citoplásmico, capaz de
aportar las una organización asimétrica y una composición molecular de la
membrana debe corresponder con la del óvulo maduro. Y a su vez debe ser
activado, mediante una elevación de la concentración de iones calcio en el
su citoplasma; por ello se requiere someter a la célula “hibrida” a
pulsos de calcio a fin de activar el inicio del desarrollo.
Como ya se ha comentado el proceso de “reprogramación” de esta célula
mixta, para alcanzar las características enormemente precisas del cigoto, no
es nada sencillo. La posibilidad de clonación por transferencia de núcleo
requiere reprogramación (desdiferenciación o rejuvenecimiento) del código
genético de la célula que aporta el nucléo.
Reprogramación que técnicamente no está aún conseguida como muestra el
envejecimiento prematuro desde el nacimiento de la oveja Dolly; más aún, se
ha descrito (Han, Yong- Manh, Nature Genetics, vol 28, p. 173, 2001) que la
frecuencia de muertes en fase embrionaria y las anomalías que presentan los
embriones obtenidos por clonación mediante transferencia de un núcleo, se
debe a que el DNA, por su situación, sufre un anormal o erróneo proceso de
metilación y desmetilación en las primeras etapas. Es decir, carece de la
“impronta” propia, elaborada a partir de la impronta parental. El clon es
un hermano del donante del núcleo. Y este núcleo de una célula de un
individuo neonato o adulto, ha borrado durante su desarrollo la impronta
heredada de sus progenitores en el momento de su concepción.
4. Dos gemelos idénticos de una misma fecundación
Habitualmente se considera que los hermanos gemelos idénticos, que proceden
de la fecundación de un óvulo por un espermio, necesariamente se forman por
separación física, en dos unidades celulares, de igual o diferente número
de células cada una. Esta separación de algunas células para constituir
dos, o incluso tres, agrupaciones permite que emitan por separado y
unitariamente un mensaje genético “que dice” lo mismo pero que está
escrito en cada caso sobre unos cromosomas del núcleo de células diferentes.
Comentaremos después esta posibilidad. Ahora interesa hacer notar que el
proceso de fecundación puede terminar en dos cigotos.
En efecto, los procesos que como la fecundación, tienen etapas que se suceden
en el tiempo con una sincronización temporal y también espacial son
denominados procesos “complejos” y se caracterizan por tener una dinámica
“caótica”. Esto no significa imperfección, ni anomalía. Es natural: el
lado irregular de la naturaleza. Significa que muy infrecuentemente, y por las
fluctuaciones naturales de la difusión del calcio, el proceso de división
celular se puede adelantar en el tiempo al resto de las etapas que completan
la fecundación: son dos células, entonces, y no una sola las que acaban
estas etapas y terminan con el fenotipo propio del cigoto.
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Natalia López Moratalla.
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