La primera fecha cierta de la vida de san Cirilo es cuando sucedió a su tío en la sede patriarcal de Alejandría el 412. Su vida y escritos pueden dividirse en dos. Hasta el 428 su interés estuvo centrado en los novacianos (>Novacianismo) y en la extirpación de los últimos restos de paganismo. Después de esta fecha se convirtió en el líder de la ortodoxia frente a Nestorio, obispo de Constantinopla. Un sínodo celebrado en Roma el 430 a petición de ambos protagonistas se resolvió con la condena de Nestorio y la aprobación de la teología de Cirilo. Cirilo redactó entonces doce anatemas, que envió a Nestorio acompañados de una carta. Para evitar la ruptura de la cristiandad oriental, el emperador convocó un concilio en Efeso el año 431. Antes de que llegaran los partidarios antioquenos de Nestorio, Cirilo consiguió que se aprobara la doctrina ortodoxa. Fue aprobada también como ortodoxa la segunda carta de Cirilo a Nestorio, y su tercera carta junto con los doce anatemas contra este fueron incluidos en los decretos del concilio. Un concilio rival, promovido por Juan de Antioquía, que había llegado más tarde, excomulgó a Cirilo e hizo que el emperador depusiera tanto a Cirilo como a Nestorio. Cirilo fue pronto rehabilitado. Los últimos años los pasó ocupado en el restablecimiento de la paz entre su Iglesia y la de Antioquía y en el estudio de cuestiones cristológicas.

En su amplia obra es el primero en desarrollar como fuente de la teología el testimonio de los padres de la Iglesia anteriores; acude además con frecuencia a los argumentos de la razón. Aparte de sus intereses cristológicos, en los que se incluye la defensa del término Theotokos («madre de Dios») aplicado a la Virgen María, es un testigo importante de las actitudes de su tiempo hacia la Iglesia de Roma. Cirilo la consideraba sin duda una sede revestida de autoridad, y se mostraba ansioso porque su postura fuera aceptada en Roma y al mismo tiempo deferente ante los obispos de esta Iglesia. Su interés por la unidad de la Iglesia estuvo marcada en los últimos años por la insistencia en la caridad hacia los que se habían separado y estaban en el error: pretendía que nadie le ganaba en amor al mismo Nestorio. Consideró al Espíritu Santo activo en todos los ámbitos de la vida de la Iglesia e hizo aportaciones notables a la teología de la >comunión. Fue proclamado >doctor de la Iglesia en 1882.